메디칼타임즈=최선 기자GLP-1(글루카곤 유사 펩타이드-1 수용체 작용제)이 당뇨병 치료, 체중 감량 효과로 널리 보급되면서 부작용 이슈가 서서히 수면 위로 부상하고 있다.사용하는 사람이 많아진 만큼 다양한 인종, 적응증, 질환에 따른 이상반응 누적 데이터가 쌓이면서 강력한 효과에 가려졌던 안전성 프로파일 문제가 고개를 드는 것.영국 보건당국이 GLP-1 계열 당뇨·비만 치료제 세마글루타이드와 리라글루타이드 성분에 대한 자살·자해 충동 가능성 검토에 나선 가운데 대규모 메타분석에선 당뇨망막병증 위험도 상승이, 최근 코호트에선 위장 장애 위험 상승이 관찰됐다.10일 의학계에 따르면 캐나다 밴쿠버 브리티시컬럼비아 의대 모힛 소디(Mohit Sodhi) 등 연구진이 진행한 GLP-1 관련 위장 장애 위험 코호트 분석 결과가 국제학술지 JAMA에 게재됐다(Doi:10.1001/jama.2023.19574).당뇨병 약제로 시작한 GLP-1은 최근 체중 감량 약제로 보다 각광받고 있다.선행 연구에서 당뇨병 환자에서 담도질환, 췌장염, 장폐색, 위 마비 등의 위장 장애 위험이 증가하는 것으로 보고된 바 있다.GLP-1 계열 약제 투약시 당뇨 망막병증 위험 및 위장 장애 위험 상승이 보고됐다. 세마글루타이드 성분 치료제 오젬픽(위), 리라글루타이드 성분 치료제 빅토자(아래).연구진은 GLP-1 투약이 이런 위험을 가중시키는지 불확실하다는 점에 착안, 임상 환경에서 체중 감량에 사용되는 GLP-1 작용제와 관련된 위장 장애 발생률을 조사했다.미국의 대규모 건강 청구 데이터베이스인 PharMetrics Plus 데이터베이스(IQVIA)에서 1600만 명의 환자(2006~2020년)를 무작위 추출, GLP-1 계열 세마글루타이드 또는 리라글루타이드의 투약자와 GLP-1 작용제가 아닌 체중 감량제 부프로피온-날트렉손 사용자간 위장 장애 여부를 비교했다.약제의 첫 번째 처방부터 ▲담도 질환(담낭염, 담석증, 담석증) ▲췌장염(담석 췌장염 포함) ▲장폐색 ▲위 마비 발생률을 2020년 6월까지 추적했고, Cox 모델을 통해 위험비(HR)을 산출했다.4144명이 리라글루타이드, 613명이 세마글루타이드, 654명이 부프로피온-날트렉손을 투약했는데 분석 결과 위장 장애 발병률은 GLP-1 투약군에서 상승했다.담도 질환의 1000인년당 발병률은 세마글루타이드가 11.7명, 리라글루타이드가 18.6명, 부프로피온-날트렉손이 12.6명이었고, 췌장염은 각각 4.6명, 7.9명, 1.0명이었다.부프로피온-날트렉손과 비교한 GLP-1의 췌장염 발생 위험은 9배(HR 9.09), 장폐색 위험은 4.2배(HR 4.22), 위 마비 위험은 3.7배(HR 3.67) 상승했지만 담도 질환의 위험도는 상대적으로 크지 않았다(HR 1.50).분석에서 고지혈증을 제외하거나 비만의 과거력과 관계없이 GLP-1 투약은 결과의 유의성을 변화시키지는 못 했다.연구진은 "이번 코호트 분석을 통해 체중 감량을 위한 GLP-1의 사용은 부프로피온-날트렉손 사용 대비 췌장염, 위 마비, 장폐색의 위험을 증가시켰다"며 "약물의 광범위한 사용을 고려할 때, 체중 감량을 위해 약물 사용을 고려하는 환자들은 이러한 부작용을 반드시 숙지해야 한다"고 결론내렸다.지난 8월에는 93개 대규모 메타분석을 통해 GLP-1이 전반적으로 당뇨 망막병증의 위험을 높인다는 결과가 미국 망막전문가협회 2023년 연례회의(ASRS 2023)에서 공개된 바 있다.분석 결과 GLP-1 사용은 위약에 비해 초기 단계 당뇨 망막병증(RR = 1.31) 및 초기 단계 망막 부작용(RR = 1.29)의 위험 증가와 유의한 관련이 나타났지만 인슐린과 비교할 경우 GLP-1은 후기 망막병증으로부터 보호 효과가 나타났다(RR = 0.38).내분비학회 관계자는 "모든 약에는 부작용이 수반되고 일반적으로 효과가 강하면 이에 상응해 이상반응의 발현 빈도나 강도도 올라간다"며 "최근 수 년새 GLP-1이 널리 보급되면서 실제 리얼월드에서 어떤 임상적 혜택과 안전성 프로파일을 가지는지 데이터가 축적되는 단계"라고 말했다.그는 "과거 안전한 비만치료제로 각광받은 시부트라민 역시 각종 임상시험을 거쳐 효과와 안전성을 검증 받았지만 향후 연구에서 심혈관계 질환 위험 상승이 관찰돼 퇴출됐다"며 "GLP-1은 체내 자연적인 호르몬과 비슷해 상대적으로 안전하지만 장기 투약이나 비만하지 않은 인구가 투약했을 때의 안전성 등은 조금 더 검증될 필요가 있다"고 덧붙였다. 

메디칼타임즈=황병우 기자바비스모(성분명 파리시맙)의 등장으로 황반변성 치료제 경쟁이 치열해진 가운데 아일리아가 고용량 제형 허가로 반격계기를 마련했다.아일리아 제품사진리제네론 파마슈티컬스는 미국 식품의약국(FDA)가 아일리아 HD(Eylea HD) 주사를 습성(신생혈관성) 연령관련 황반변성(wAMD), 당뇨병성 황반부종(DME), 당뇨망막병증(DR) 환자의 치료제로 승인했다고 지난 18일(현지시간) 발표했다.FDA는 습식 노화 관련 황반변성과 당뇨병성 황반부종 적응증은 아일리아 HD 8mg을 처음 3개월 동안 4주 간격으로 투여한 이후 8~16주(2~4개월) 간격으로 그리고 당뇨병성 망막병증 적응증은 8~12주(2~3개월) 간격으로 투여할 것을 권고했다.이번 허가 신청은 습식 노화 관련 황반변성 환자들을 대상으로 진행됐던 'PULSAR 시험'과 당뇨병성 황반부종 환자들을 충원한 후 이루어진 'PHOTON 시험' 등 2건의 3상 연구에서 도출된 긍정적인 자료를 근거로 바탕으로 이뤄졌다.두 시험에서 아일리아 8mg 제형을 사용해 치료를 진행한 환자그룹은 최초 월 1회 투여를 거쳐 각각 12주 및 16주 간격으로 투여한 후 48주차에 아일리아 기존제형 8주 간격 투여그룹과 비교했을 때 시력개선의 비열등성이 입증되면서 일차적 시험목표가 충족됐다.이와 함께 두 시험에서 무작위 분류를 거쳐 아일리아 8mg 제형을 투여받았던 환자들의 대부분이 48주 동안 각각 12주 및 16주 간격 투여를 지속할 수 있었던 것으로 분석됐다.이번 아일리아의 고용량 제형 승인은 바비스모가 빠르게 매출실적을 올리는 상황에서 아일리아의 경쟁력을 높일 수 있을 것으로 예상된다.현재 바비스모는 지난해 1월 출시된 이후 매출을 빠르게 올리며 기존 치료제인 아일리아와 루센티스의 빠르게 따라잡고 있다.로슈의 2분기 실적발표에 따르면 바비스모의 2분기 글로벌 매출은 10억9993만 달러(약1조4009억원)로 지난 1분기 4억9626만 달러(약 6311억원) 대비 2배 이상 성장했다.아일리아의 경우 2023년 1분기 매출은 14억3000만 달러로 지난 분기 대비 5%의 감소했으며, 2분기 매출은 15억 달러로 지난 분기 대비 7% 줄었다.바비스모의 최대 강점은 투약주기로 아일리아와 루센티스가 각각 1~2개월에 한 번, 1개월에 한 번 투약하는 반면 바비스모는 4개월에 한 번 투약으로 다른 치료제와 동등한 치료효과를 거뒀다.이 같은 상황에서 아일리아가 고용량 제형 허가를 통해 투여 간격을 바비스모와 비슷한 수준으로 유지할 수 있게 되면서 효과라는 강점에 편의성을 더하게 됐다.리제네론의 최고과학책임자 조지 얀코풀로스 박사는 10여 년 전에 아일리아를 도입하면서 특정 중증 망막질환의 치료법을 근본적으로 변화시켰다"며 "아일리아 HD의 승인으로 아일리아가 확립한 높은 기준을 한 단계 더 높였다"고 말했다.

메디칼타임즈=최선 기자최근 비만약으로 사용되던 리라글루타이드, 세마글루타이드에서 자살 충동이 보고된 가운데 이번엔 글루카곤 유사 펩타이드-1 수용체 작용제(GLP-1 RA) 전반적으로 당뇨 망막병증의 위험을 높인다는 연구 결과가 나왔다.위약 대비 GLP-1은 당뇨 망막병증의 위험을 약 30% 올렸지만 인슐린과 비교해서는 위험이 62% 가량 줄여들어 약제 사용에 따른 상대적인 위험과 혜택의 판단이 중요한 포인트로 부상하고 있다.이같은 내용의 연구 결과가 29일부터 30일까지 진행된 미국 망막전문가협회 2023년 연례회의(ASRS 2023)에서 공개됐다(doi.org/10.1016/j.survophthal.2023.07.002).당뇨망막병증(DR)은 당뇨병의 3대 합병증의 하나로 망막의 혈관이 손상되며 발생하며, 당뇨병의 유병기간이 길어지거나 나이가 들수록 증가한다. 당뇨병 발병 후 20년이 지나면 제1형 당뇨병환자의 99%, 제2형 환자의 60%에서 망막병증이 생기고 제1형은 86%가, 제2형은 약 33%에서 실명을 초래한다.GLP-1는 제2형 당뇨병을 치료하기 위해 사용되는데 지난 10년간 저혈당의 위험이 낮으면서도 HbA1c 수준을 낮추고 체중 감소를 촉진하는 것으로 입증돼 제2형 당뇨병 치료의 주요 옵션으로 부상하고 있다.미국 망막전문가협회 2023년 연례회의는 메타분석 결과를 토대로 GLP-1 제제의 당뇨 망막병증 위험도 상승 가능성을 제기했다.문제는 GLP-1가 DR에 미치는 영향은 잘 알려져 있지 않고 일부 임상 시험에서는 GLP-1 투약 후 DR 위험이 증가하는 것으로 나타났다는 점.SUSTAIN 심혈관 임상시험(CVOT)에서는 위약 대비 세마글루타이드 그룹에서 DR 위험이 유의하게 증가한 바 있다.연구진은 GLP-1이 DR 유발에 영향을 미칠 수 있는지 확인하기 위해 FDA가 승인한 GLP-1 제제를 위약, 인슐린 또는 경구 항당뇨병 약제와 비교하는 위해 ClinicalTrials.gov에 등록된 임상 시험을 메타분석했다.총 10만 6819명이 포함된 93개의 임상 시험을 대상으로 코호트 간에 DR, 안구 부작용(AE), 인구 통계 및 임상 특성의 비율을 비교했다.분석 결과 GLP-1 사용은 위약에 비해 초기 단계 DR(RR = 1.31) 및 초기 단계 망막 AE(RR = 1.29)의 위험 증가와 유의한 관련이 나타났다.다만 인슐린과 비교할 경우 GLP-1은 후기 DR로부터 보호 효과를 나타냈다(RR = 0.38).개별 GLP-1 성분을 분석한 결과 알비글루타이드는 위약에 비해 초기 DR 위험이 가장 높았지만(RR = 2.18), 이 역시 후기 DR 위험은 인슐린 대비 낮았다(RR = 0.25).이어 DR 위험도는 연령, HbA1c, 체중, BMI, 당뇨병 지속 기간, 성별, 인종 및 민족성 등 인구통계학적 특성에 따라 상당한 차이가 발생했다.연구진은 "이번 메타 분석을 통해 알비글루타이드는 위약에 비해 초기 단계 DR의 위험이 증가하고 인슐린에 비해 후기 DR의 위험이 감소하는 것과 관련이 있었다"며 "DR 및 눈에 대한 GLP-1의 영향은 특정 환자 인구 통계학 및 임상 특성에 따라 달라질 수 있다"고 결론내렸다.

메디칼타임즈=이인복 기자뷰노(대표 이예하)는 안저(Fundus) 영상으로부터 이상 소견을 식별하고 주요 안과 질환을 진단하는 인공지능 모델에 대한 연구 결과가 네이처(Nature)가 출간하는 국제 학술지 사이언티픽 리포트(Scientific Reports)에 게재됐다고 10일 밝혔다.이번 연구는 실제 임상 현장에서 전문의가 안과 질환을 진단하는 과정과 유사하게 딥러닝 모델을 설계함으로써, 인공지능이 주요 안과 질환을 전문의와 유사한 수준으로 판단할 수 있는지 확인하기 위해 진행됐다. 기존 임상 현장에서 안과 전문의는 환자의 안저 영상에서 이상 소견을 직접 확인하거나 인공지능 솔루션의 제안을 받아 이를 조합하는 방식으로 주요 안과 질환을 진단한다.연구 결과 뷰노의 딥러닝 모델은 당뇨망막병증, 황반변성, 녹내장 등 8개 질환에 대한 내부 및 외부 테스트셋에서 안과 전문의와 동등한 수준의 진단 성능을 보였다. 또한 15개의 이상 소견과 8개의 안과 질환의 상관관계를 수치로 정량화하고, 해당 값을 전문의가 판단한 값과 비교하여 서로 유사한 결과가 나왔음을 입증했다.이번 연구 결과는 인공지능 기술을 활용하여 안저 영상 내 이상 소견과 주요 안과 질환과의 상관관계를 수치화 및 정량화함으로써 설명 가능성(Explainability)을 높일 수 있다는 것을 보여준다. 이는 기존 인공지능 솔루션이 사용자에게 이상 소견을 제시하는 것에서 더 나아가 질환에 대한 판단 결과를 제공함으로써 환자의 신뢰도를 높일 수 있음을 시사한다.뷰노는 이번 연구 결과를 향후 인공지능 기반 안저 판독 솔루션 뷰노메드 펀더스 AI™에 적용할 계획이다. 뷰노메드 펀더스 AI™는 국내 최초로 개발된 안저 진단을 돕는 인공지능 의료기기로, 지난 2020년 7월 식품의약품안전처로부터 국내 1호 혁신의료기기로 지정된 제품이다. 해당 의료기기는 유럽 CE 인증과 더불어 대만과 태국, 필리핀, 싱가포르 등 다수의 국가에서 의료기기 인허가를 획득한 바 있다.이예하 뷰노 대표는 "이번 연구는 인공지능 기술을 활용해 안과 질환을 진단할 때 의사와 환자 간 신뢰를 높일 수 있는 가능성을 입증했다는 점에서 의미를 갖는다"며 "뷰노메드 펀더스 AI™는 다수의 글로벌 학술지 및 AI 기반 안저 영상 판독 대회서 우수한 임상적 유효성과 경쟁력을 입증한 제품으로 의료 현장에서 혁신적인 기여를 이어갈 것"이라고 말했다.

메디칼타임즈=최선 기자황반변성 치료제 애플리버셉트(상품명 아일리아)의 예방적 사용이 당뇨병성 망막병증으로 인한 시력 개선에 효과가 없다는 연구 결과가 나왔다.애플리버셉트와 같은 항혈관 내피 성장 인자(anti-VEGF) 치료제가 당뇨병성 황반부종 및 증식성 당뇨병성 망막병증 환자를 위한 치료제로 승인됐지만 예방적 사용은 시력 개선에 효과가 없어 과학적 근거 및 비용 관점 모두 효과적이 않다는 뜻이다.바이엘사 아일리아25일 미국 시력안과연구협회(Association for Research in Vision and Ophthalmology) 2023년 연례회의에서 이같은 내용의 연구가 발표됐다.미국 인디애나폴리스 미드웨스트 안기구(Midwest Eye Institute) 소속 라즈 미투리(Raj Maturi) 교수 등 연구진은 덜 심각한 형태의 당뇨병성 망막병증에서 애플리버셉트가 시력을 보호할 수 있는지 확인하기 위해 임상에 착수했다.임상은 년 동안 64개 센터에서 약 400안(환자 328명)을 대상으로 초기 애플리버셉트 대 위약 주사의 일대일 비교로 계획됐다.대상자는 고위험 당뇨병성 망막병증 또는 시력 상실을 동반한 당뇨병성 황반 부종 환자만을 선별해 애플리버셉트나 위약으로 치료를 시작했다. 비증식성 당뇨망막병증(NPDR), 좋은 시력을 가진 중심 침범 당뇨황반부종(CI-DME)은 배제했다.분석 결과 4년 동안의 애플리버셉트 조기 투약은 질병 진행의 징후를 상당히 개선했다.4년 누적 당뇨병성 망막병증 또는 실명 동반 CI-DME 발병 확률은 애플리버셉트군에서 34%, 위약군에서 57%(조정 위험비 0.40)로 애플리버셉트 투약군에서 질병 위험이 60% 낮아졌다.또한 애플리버셉트를 투여받은 환자는 4년 이내에 고위험 증식성 당뇨병성 망막병증 또는 CI-DME에 대해 anti-VEGF 주사를 시작할 가능성이 낮은 경향이 있었다.다만 임상의 본래 취지였던 시력 개선 지표에선 긍정적인 결과가 나타나지 않았다. 시력은 위약군과 차이가 없었다.환자의 시력은 애플리버셉트를 조기에 투여받았는지, 질병이 진행된 이후에 투여받았는지에 관계없이 동일하게 유지됐고 4년 동안 애플리버셉트 대 위약군에서 시력의 평균(표준 편차) 변화는 -2.7(6.5) 대 -2.4(5.8)였다.연구진은 "이번 임상에서 예방적 애플리버셉트의 사용은 당뇨병성 망막 병증 환자의 시력 손실을 예방하지 못했다"며 "anti-VEGF 주사는 비용이 많이 들고 개선 효과까지 시간이 많이 걸린다"고 말했다.이어 "NPDR과 같은 질병의 초기 단계에서 약물을 투여하려면 건강한 안구에 주사가 필요하므로 불필요한 합병증 위험이 있다"며 "시력 관점에서 치료의 비용과 위험을 평가해야 할 때 애플리버셉트의 예방적 치료는 시력이나 삶의 질에 의미 있는 이점을 제공하지 않고 비용과 위험을 추가한다"고 덧붙였다.

메디칼타임즈=이창진 기자대학병원과 중소병원에서 필수의료 분야 정년교수 영입을 통한 진료 강화에 나서 주목된다.한림대성심병원(병원장 유경호)은 2일 의료서비스 강화를 위해 유방 재건 분야 이택종 교수와 혈관 인터벤션 분야 도영수 교수, 소아 면역학 분야 이소영 교수 등 신규 의료진 35명을 영입했다고 밝혔다.정년퇴임 후 한림대성심병원으로 이동한 임상교수들. 왼쪽부터 이택종 교수, 도영수 교수, 이소영 교수. 성형외과 전문의인 이택종 교수는 서울아산병원에서 20여 년간 유방암 환자 2600명의 유방 재건술을 시행한 권위자이다. 그는 유방 재건술 건강보험 급여화에 관여하며 유방암 절제와 동시 재건의 활성화에 기여한 인물로 유명하다.영상의학과 전문의인 도영수 교수는 삼성서울병원에서 2월말 정년퇴임한 혈관기형 인터벤션 대가이며, 이소영 교수는 소아청소년과 전문의로 이대목동병원에서 소아류마티스질환과 자가면역질환, 면역결핍질환, 소아감염질환 등 진료경험을 축적한 전문가이다.강북삼성병원(원장 신현철)도 삼성서울병원 출신의 이비인후과 백정환 교수와 안과 공민귀, 김보희 교수를 비롯한 우수 의료진을 대거 영입했다. 이에 따라 두경부 재건 분야와 황반변성, 당뇨망막병증, 망막 박리 등 망막질환 전반 치료 분야를 강화한다. 이밖에도 신생아중환자 전담의 임수연 교수와 소아응급실 전담 조경원 교수를 영입해 소아 중증 환자 치료에 집중할 계획이다.중소병원도 정년교수 영입으로 전문 진료 체계를 공고히 했다.부천세종병원은 심장수술 권위자인 서울아산병원 이재원 명예교수를 진료과장으로 임명해 심장 전문병원 진료시스템을 강화했다. 에이치플러스 양지병원은 중앙대병원을 정년퇴임한 소아청소년과 임인석 교수를 명예원장으로 추대해 소아진료의 밀도 있는 시스템을 구축했다.의료계 관계자는 "정년퇴임 교수 종착지가 중소병원에 그치는 것이 아니라 대학병원도 필수의료 강화를 위해 시니어 교수를 영입하는 추세"라면서 "모교 대학병원에 국한하지 않고 자신을 필요로 한 병원으로 자리를 옮겨가고 있다"고 말했다.3월 한 달은 신규 전문의 배출에 따른 봉직의 이동과 정년퇴임 임상교수 영입 등 의사들 이직이 지속될 전망이다. 

메디칼타임즈=이인복 기자박스터코리아(대표 임광혁)는 최근 임직원들과 당뇨병의 주요 합병증인 당뇨망막병증의 위험성과 함께 당뇨망막병증 안저 검사에서 디지털 진단 및 AI 분석의 효용성을 알아보는 사내 행사를 진행했다고 27일 밝혔다.당뇨병의 대표적인 합병증인 당뇨망막병증은 성인 실명의 가장 흔한 원인이지만, 조기 진단을 통해 적시에 관리하면 당뇨병 환자의 90%에서 시력 상실을 예방하거나 늦출 수 있다. 이런 이유로 당뇨병 환자들은 정기적으로 망막검사를 받는 것이 권장된다. 하지만 국내 당뇨병 환자의 안저 검사 수검률은 약 32.2%로, 타 국가 대비 현저히 낮은 수치를 보이고 있다.이에 따라 박스터코리아 임직원들은 이에 대한 경각심 제고를 위해 작년 7월 출시된 자사의 레티나뷰 100 이미저 프로(RetinaVue 100 Imager Pro, 이하 레티나뷰) 안저카메라를 통해 당뇨망막병증을 검사하고 분석, 결과를 확인하는 과정을 체험해 보는 시간을 마련했다.행사장에는 박스터의 안저카메라 레티나뷰의 망막사진 촬영 원리와, 촬영된 망막 이미지가 AI 알고리즘으로 분석되는 과정이 전시됐다.또한 현장에 모인 임직원들에게는 레티나뷰의 디지털진단과 AI분석의 접목 외에도 의료진의 사용 편의성을 높여 당뇨 환자가 가까운 의원에서 간편하게 망막검사를 받을 수 있게 한 부분과 환자의 망막검사 접근성을 높일 수 있는 장점이 소개됐다.실제로 레티나뷰는 경량의 휴대용 안저카메라로 사용 편의성이 높으면서도 독점적인 비터치식(touchless)기능을 통해 고품질의 안저 이미지를 자동 캡처할 수 있도록 설계됐다. 특히 고급 광학 시스템을 사용해 3mm 정도의 작은 동공에서도 별도의 약물로 동공을 확장시킬 필요 없이 편안하게 검사할 수 있다는 장점이 있다. 촬영된 안저 이미지는 별도의 AI 시스템으로 자동 분석되며 당뇨망막병증 등의 안질환은 물론, 망막 구조와 망막 내 혈관 모양을 분석해 심혈관 질환 발생 위험도까지 예측 가능하다.박스터코리아 임광혁 대표는 "박스터는 2021년 디지털 의료기기 전문회사인 힐롬(Hillrom)을 인수하면서 커넥티드 헬스케어 및 디지털 헬스케어 솔루션 분야의 포트폴리오를 강화했다"며 " 인수한 제품 포트폴리오 중 처음으로 작년 7월 출시한 레티나뷰는 아시아 최초로 안저 검사에 AI분석이 결합돼 개선된 안저 검사의 트렌드를 보여준다는 점을 임직원들과 알아보는 시간을 가졌다"고 말했다.이어 그는 "앞으로도 박스터코리아는 1차 진료 현장에서 커넥티드 케어(connected care)를 통한 당뇨 환자의 안저 검사의 중요성을 알리기 위해 지속적으로 노력하겠다"고 밝혔다.

메디칼타임즈=최선 기자당뇨성 황반부종(CI-DME)이 없는 비증식성 당뇨망막병증(NPDR) 환자에 애플리버셉트(상품명 아일리아)를 투약해도 장기적인 시력 개선 효과는 미미하다는 연구 결과가 나왔다.미국 인디애나의대 라즈 마투리(Raj K. Maturi) 등 연구진이 진행한 당뇨병성 망막증의 합병증 예방을 위한 애플리버셉트의 4년 투약 연구 결과가 국제학술지 JAMA Network에 7일 게재됐다(doi:10.1001/jama.2022.25029).주사제 애플리버셉트는 황반변성, 황반부종, 근시성 맥락막 신생혈관생성에 따른 시력손상의 치료에 사용된다. 혈관내피성장인자-A는 안구 내의 비정상적인 혈관성장을 촉진해 시력장애를 유발하는데 애플리버셉트는 이 혈관내피성장인자-A에 결합해 혈관신생 작용을 막는다.중심부 당뇨병성 황반 부종이 없는 비증식성 당뇨병성 망막병증에 대한 항혈관 내피 성장 인자(VEGF) 주사는 적어도 2년 동안 당뇨병으로 인한 시력을 위협하는 합병증의 발병을 감소시킨다.연구진은 애플리버트 투약이 합병증 발병을 감소시키지만 장기적으로 시력을 개선하는지는 불분명하다는 점에 착안, 장기적인 투약 효과 연구에 착수했다.중등도에서 중증의 NPDR 환자 328명(399안)을 무작위 할당해 애플리버셉트 2.0mg 주사(n=200) 또는 위약 주사(n=199)를 4년간 투약해 주요 결과를 비교했다.애플리버셉트 투약군 및 위약 투약군에서 증식성 당뇨병성 망막증 또는 CI-DME는 각각 33.9%, 56.9% 발생해 통계적으로 유의미한 차이를 나타냈다.다만 시력의 변화는 -2.7 대 -2.4으로 통계적으로 유의하지 않았다.연구진은 "NPDR이 있지만 CI-DME가 없는 환자에 4년 동안 애플리버셉트를 투약한 결과 통계적으로 유의미한 해부학적 개선에도 불구하고 시력은 개선되지 않았다"며 "이번 연구 결과를 통해 애플리버셉트는 일반적으로 CI-DME가 없는 NPDR 환자에게 적합하지 않을 수 있다"고 결론내렸다.

메디칼타임즈=이인복 기자뷰노(대표 이예하)는 인공지능 기반 안저 판독 솔루션 뷰노메드 펀더스 AI(VUNO Med®-Fundus AI™)가 태국 식약청(Thailand FDA)으로부터 의료기기 인증을 획득했다고 15일 밝혔다. 이로써 뷰노는 아세안(ASEAN) 최대 규모의 의료기기 시장을 보유한 태국에 AI 기반 흉부 엑스레이 판독 보조 솔루션 뷰노메드 체스트 엑스레이™를 포함해 두 개의 제품을 상용화하게 됐다.이번 태국 인증을 획득한 뷰노메드 펀더스 AI™는 안구 속 뒷부분인 안저의 영상을 분석해 당뇨망막병증, 황반변성, 녹내장 등 주요 망막 질환 진단에 필수적인 주요 소견의 유무와 병변의 위치를 수초 내 제시한다. 해당 제품은 국내 최초로 개발된 안저 진단을 돕는 인공지능 의료기기로 지난 2020년 7월 식품의약품안전처로부터 국내 1호 혁신의료기기로 지정됐다.이처럼 뷰노는 뷰노메드 펀더스 AI™를 포함한 의료영상 분야 주요 제품들의 해외 인허가를 연이어 획득하고 있다. 올해에만 태국과 사우디아라비아, 대만, 싱가포르, 말레이시아 등 아시아 주요 국가 의료시장에 진입하며 매출 확대를 위한 해외 사업 강화에 주력하고 있는 것.이예하 뷰노 대표는 "태국은 정부의 적극적인 지원과 투자를 바탕으로 아세안 최대 규모의 의료기기 시장을 보유하고 있는 국가로 뷰노의 해외 사업 강화에 좋은 기회가 될 것으로 기대하고 있다"며 "주력 제품들이 해외 각국 임상현장에 연이어 진출하고 있는 만큼 매출 확대를 가속화할 수 있도록 사업 활동에 매진하겠다"고 말했다. 

메디칼타임즈=최선 기자오는 13일 제52회 '눈의 날'을 맞아 대한안과학회가 안저검사 정기 검진을 장려하고 나섰다. 매년 10월 두 번째 목요일로 지정된 '눈의 날'은 학회가 실명질환의 위험성을 알리고, 정기적인 눈 건강검진에 대한 인식을 제고하기 위해 제정한 날이다.대한안과학회와 대한안과의사회는 '눈의 날'이 속한 10일부터 16일까지의 '눈 사랑주간'에 '3대 실명질환, '안저검사'로 한번에 빠르고 쉽게!'라는 슬로건을 걸고 안저검사의 정기검진을 장려하는 캠페인을 진행하고 있다.안저검사는 동공을 통해 망막과 시신경의 상태를 손쉽게 파악할 수 있는 기본 정밀검사로 실명을 초래하는 3대 실명질환인 녹내장과 당뇨망막병증, 황반변성을 가장 빠르고 안전하게 진단하는 검사다.이러한 안저검사는 안저를 1분 이내의 짧은 시간 내 인체에 무해한 파장의 빛으로 단시간에 촬영하기 때문에 부작용 및 후유증이 없으며, 전국의 약 2천 5백여 곳의 안과의원에서 쉽고 편하게 검사가 가능하다.실명에 이르게 하는 3대 실명질환인 녹내장과 당뇨망막병증, 황반변성은 신경조직인 황반, 망막혈관, 시신경유두의 이상과 밀접한 관련이 있다. 이러한 안질환 관련 신경조직은 한 번 손상을 입으면 돌이킬 수 없으며, 초기 증상을 자각하기 어렵고 치료 시기를 놓치면 실명할 수 있기 때문에 정기적인 안저검사를 통한 예방이 반드시 중요하다.질병관리본부와 대한안과학회가 공동조사한 2017 2018년 국민건강영양조사에 따르면 40세 이상 국민 중 4.3%가 녹내장, 13.4%가 황반변성을 앓고 있었으며 당뇨망막병증의 유병률도 18.7%에 이르렀다.뿐만 아니라 3대 실명질환의 유병률은 점차 증가하는 추세로 그 심각성을 더하고 있다. 건강보험심사평가원 자료에 따르면 국내 녹내장 환자수는 2020년 96만7554명에서 2021년 108만29명으로 증가해 100만명을 넘어섰으며, 황반변성의 환자수는 2017년 16만 4818명에서 2020년 20만 1376명으로 22% 증가한 것으로 나타났다. 당뇨망막병증 또한 2020년 35만 1118명에서 2021년 36만 7441명으로 증가했다.그러나 해당 질환들을 조기에 발견하고 예방할 수 있는 안저검사에 대한 국민 인식은 아직 낮은 상태다. 안저검사는 대부분의 대학병원 및 사설 건강검진에는 포함돼 있지만 국가건강검진 필수 검사항목은 아니기 때문에 안질환에 대한 증상이 없어 안저검사의 필요성을 못 느끼면 그냥 지나치는 경우가 많다.대한안과학회 이종수 이사장은 "시력 감소를 초래하는 안질환들 대부분이 초기 증상이 없고 노화로 인한 노안으로 인식돼 방치되는 경우가 많기 때문에 증상이 없더라도 정기적인 안저검사를 꾸준히 받으면 실명질환의 조기 발견 및 예방에 큰 도움이 된다"라며 "10월 13일 '눈의 날'을 맞아 안과에 방문해 안저검사를 받아보시길 권유한다"고 전했다.

메디칼타임즈=황병우 기자"다양한 망막질환 진단 인공지능(AI) 및 의료기기가 승인을 거쳐 당뇨망막병증 선별검사에 활용되고 있지만 치료여부를 결정하는 것까지는 이어지지 못하고 있다. 망막 단층촬영을 이용한 AI 기술이 향후 일관된 조기진단과 치료에 도움을 줄 것으로 기대한다."황반변성, 당뇨망막병증 등 망막질환은 대표적인 고령화 질환으로 초고령화 사회로 넘어가고 있는 시점에서 지속적으로 환자가 늘어나고 있다.한양대병원 안과 안성준 교수특히, 망막질환 진단된 환자가 구조적 변화나 시력이 떨어진 경우 이미 질환이 많이 진행된 경우가 많아 조기에 진단하고 치료하는 것이 강조되고 있다.현재 망막질환을 진단하는 인공지능(AI) 및 의료기기가 등장하고 있지만 치료유무를 결정해주는 단계에는 이르지 못해 이를 위한 추가적인 검사와 의료진의 판단이 필요하다.한양대병원 안과 안성준 교수가 진행하고 있는 '망막 단층촬영 영상을 활용한 망막질환 진단용 인공지능(AI) 및 의사결정 지원시스템 개발'은 이러한 현실이 반영된 질문에서 시작했다.그는 "안저 촬영 영상을 중심으로 다양한 망막질환 진단 인공지능 및 의료기기가 미국 식품의약국(FDA) 승인을 거쳐 당뇨망막병증 선별검사에 활용되고 있다"며 "하지만 병의 활성도 관련 정보는 망막 단층촬영을 통해서 알 수 있어 치료 반응을 예측하고, 치료 여부를 결정하는 의사결정은 아직 AI의 도움을 받지 못하고 있다"고 설명했다.안 교수의 연구는 망막 단층촬영 분석에 최적화된 인공지능과 딥러닝 알고리즘을 개발해 망막질환 진단용 알고리즘과 망막 질환의 ▲활성도 ▲치료 후 예측 ▲임상 의사결정을 지원하는 인공지능 기반 시스템 등을 구현하는 것을 목표로 하고 있다.이를 통해 망막질환 전문가 의뢰 여부 관련 의사결정뿐만 아니라, 망막질환 진단에서부터 활성도 및 치료 반응 예측에 따른 임상 의사결정에 이르기까지 뒷받침할 수 있는 종합적인 솔루션이 가능할 것이라는 게 안 교수의 시각이다.또 안 교수는 이러한 진단과 함께 치료 의사결정 도움이 중요한 이유로 '망막질환'이라는 특성을 꼽았다.실제 망막질환은 병의 다양성 및 유병률에 비해 망막 전문의의 숫자가 지극히 부족해 다수의 환자가 망막 전문의의 진단 및 치료에 쉽게 접근하지 못하고 치료가 늦어져 심각한 후유 장해를 겪는 경우가 많은 것으로 알려져 있다.안 교수 "보통은 망막 의사보다 일반 안과의사들이 더 많은데 망막 분야는 보다 전문화되고 중한 질환이 많다"며 "망막 의사들에게 초점을 맞추기보다 일반 안과의사들이 망막질환을 대했을 때 어떻게 하면 좋을지 옆에서 도움을 줄 수 있는 솔루션을 목표로 한다"고 밝혔다.즉, 상대적으로 일반 안과의사들이 망막질환을 어려워하기 때문에 현재 개발 중인 AI 솔루션을 이용한다면 망막 전문의에게 보낼지 경과를 더 봐도 될지 보다 명확한 결정을 내릴 것이라는 의미.한양대병원 안과 안성준 교수그는 이어 "망막질환 진단용 인공지능 및 의사 결정 지원 시스템 개발은 불충족 의료 수요 및 접근성을 향상시켜, 질환의 조기 발견 및 치료를 극대화 할 수 있을 것"이라며 "실명 예방 및 최대한의 시기능을 보존하는 효과를 기대하고 망막질환으로 인한 막대한 경제적, 사회적 비용을 덜어 줄 것으로 기대한다"고 전했다.현재 망막질환 외에도 많은 진단 솔루션이 표방하고 있는 부분은 진단율을 끌어올리는 것과 함께 어떤 의료진이 진단을 내리더라도 일정 수준 이상의 진단율이 나오도록 돕는 저울과 같은 역할이다.안 교수 역시 개발 중인 솔루션이 진단의 일관성과 망막질환의 조기 치료로 이어지기를 희망했다.그는 "실제로 전문가에 의한 판단도 차이가 있을 수 있기 때문에 일관성을 어떻게 확보할 지에 대한 고민에 AI가 필요한 영역이 있을 것으로 본다"며 "안과의사들이 여러 가지 영상정보를 검토, 해석, 판단에 시간이 들어가는데 일관된 정확도로 의사결정 지원이 이뤄진다면 환자예후 개선에 도움이 될 것으로 기대한다"고 덧붙였다. 

메디칼타임즈=문성호 기자안국약품은 뷰노와 AI기반 안저 영상 진단 솔루션 '뷰노메드 펀더스 AI(VUNO Med-Fundus AI)'에 대한 국내 독점 판매 공급 계약을 체결했다고 17일 밝혔다.원덕권 안국약품 대표(왼쪽), 이예하 뷰노 대표(오른쪽)안국약품은 이번 계약을 통해 뷰노메드 펀더스 AI의 국내 의료기관을 대상으로 독점 판매를 맡게 된다.뷰노가 개발한 '뷰노메드 펀더스 AI'는 안구 내 뒷부분인 안저 영상을 분석해 수초 내 12가지 이상 소견을 판독해주는 인공지능 솔루션이다. 국내 최초 안저 진단을 돕는 인공지능 의료기기로 식품의약품안전처에 허가를 받았고, 높은 기술 혁신성을 인정받아 국내 1호 혁신의료기기로 지정된 제품이기도 하다. 안국약품은 지난 1월 국내 최초로 DPP4계열 당뇨병치료제인 '에이브스', '에이브스메트'를 발매하면서 당뇨시장에서의 존재감을 확대하고 있으며, 해당제품을 통해 당뇨환자의 대표적인 합병증인 당뇨망막병증을 예방, 관리하는데 큰 도움이 될 것으로 기대하고 있다. 원덕권 안국약품 대표는 "뷰노메드 펀더스 AI를 통해 당뇨망막변증을 빠르고 정확하게 조기 진단해 약 500만명에 이르는 국내 당뇨환자들의 삶의 질을 개선할 수 있도록 노력하겠다"며 "향후에도 인공지능 기술을 활용한 혁신적인 디지털 토탈헬스케어 서비스를 제공할 수 있도록 준비하겠다"고 말했다. 이예하 뷰노 대표는 "이번 계약으로 안국약품 그간 쌓아 온 우수한 병의원 영업 및 판매 네트워크를 활용해 뷰노메드 솔루션의 매출이 증가할 것으로 기대된다"며 "앞으로도 다수의 의료기관에서 임상적 유효성을 입증해 온 의료인공지능 솔루션의 시장 확대를 위해 높은 시너지를 낼 수 있는 다양한 사업 전략을 적극 추진하겠다"고 말했다.

메디칼타임즈=최선 기자이상지질혈증 치료제로 사용되는 페노피브레이트에서 당뇨병성 망막병증 위험 감소라는 새 효용이 관찰됐다.이같은 연구 결과가 국제학술지 자마에 7일 공개됐다(doi:10.1001/jamaophthalmol.2022.0633).페노피브레이트는 지질단백질을 분해하는 여러 효소의 작용을 도와 콜레스테롤이나 중성지방 등 혈액 중 지질 관련 수치들을 낮춰주는 약제.이번 대규모 데이터베이스 분석에선 시력을 위협하는 형태의 당뇨망막병증으로 진행될 위험이 감소하는 것과 관련이 있었다.자료사선행 연구에선 지질 및 혈압이 당뇨병성 망막병증 유병률에 상관성이 있다는 보고가 나왔다.특히 ACCORD 임상 및 FEAD 임상 연구는 이미 페노피브레이트와의 시력 위협성 당뇨망막병증의 감소를 보여줘 새 적응증 창출에 기대감을 키운 바 있다.연구진은 전반적인 병증 진행 측면에서 다소 엇갈린 결과가 나왔다는 점에 착안, 페노피브레이트의 지질 강하 효과가 당뇨병성 망막병증 개신 및 지연에 효과가 있는지 확인하기 위해 당뇨병성 망막병증을 가진 5835명의 페노피브레이트 사용자와 14만 4417명의 비사용자를 비교하는 코호트 연구를 진행했다.연구 목표는 페노피브레이트 사용 이후 비증식성 막망병증(NPDR)에서 시력 위협성 망막병증(VTDR)으로 진행 여부, 증식성 망막병증(PDR) 또는 당뇨병 황반부종(DME) 발생 여부의 변화였다.증사의 심각한 단계로의 진행 위험비(HR)를 분석한 결과 페노피브레이트를 복용하지 않은 환자에 비해, 약을 복용한 환자들은 VTDR로의 진행 위험이 8% 낮았다(HR 0.92).페노피브레이트 투약군에선 PDR 질환(HR, 0.76; 95% CI, 0.64 - 0.90; P = .001)의 위험 역시 24% 감소했다.다만 FEAD 임상과 달리 통계적으로 유의미할 정도의 당뇨병성 황반부종의 위험 감소는 관찰되지 않았다(HR 0.96).연구진은 "분석 결과 페노피브레이트 사용은 시력을 위협하는 당뇨망막병증으로 진행될 위험성이 낮은 것으로 나타났지만 당뇨 황반부종과 연관성이 보이지 않았다"며 "증식성 당뇨망막병증의 감소에 의해서만 그런 연관성이 나타나는 것 같다"고 말했다.이어 "페노피브레이트 사용과 PDR 또는 VTDR 위험 감소 사이의 인과 관계를 대표할 수 있는지를 결정하기 위한 추가 임상이 필요하다"며 "원래 다른 질환에 사용된 경구용 약이 당뇨병 안질환 관리에 도움이 될 가능성은 흥미진진하다"고 덧붙였다.

메디칼타임즈=최선 기자임상 재평가가 진행중인 포도씨건조엑스50mg(상품명 엔테론정)에 대한 허가 사항이 변경된다. 망막, 맥락막 관련 병용요법에서 보조제로 강등되면서 처방 폭이 줄어들 전망이다.16일 식품의약품안전처에 따르면 엔테론정에 대한 효능·효과 및 용법·용량 허가사항을 변경하고 이를 내달 11일부터 적용키로 했다.엔테론의 주요 적응증은 ▲정맥림프 기능부전 관련 증상개선(하지둔중감, 통증, 하지불안증상) ▲유방암 치료로 인한 림프부종(피부긴장 자각증상 등)의 보조요법제로 물리 치료 시 병용 ▲망막, 맥락막 순환과 관련된 장애 치료 시 특정 원인요법 병용 가능이었다.한림제약의 엔테론정변경 부분은 망막, 맥락막 관련 안과 질환 적응증에 국한됐다. 허가사항은 제2형 당뇨병 환자의 황반부종을 동반하지 않은 중등도 이하의 비증식성 당뇨망막병증에 당뇨 원인요법과 병용해 보조제로 투여로 결정됐다.기존 지침의 망막 장애로는 망막박리부터 열공, 장액성 망막 박리, 망막낭종, 망막혈관폐쇄, 동맥폐쇄, 망막혈관변화, 망막혈관염, 망막혈관집형성 등 다양한 적응증을 포괄한다.맥락막 역시 기존 지침에선 국소 염증부터 섬모체염, 맥락망막 흉터 및 변성, 영양장애, 출혈, 파열, 박리 등을 포괄하지만 변경 지침은 '황반부종을 동반하지 않은 중등도 이하의 비증식성 당뇨망막병증'으로 제한해 처방에 제동이 걸렸다.질병 코드상 맥락막 및 망막의 장애는 H30~H36까지 포함되지만 변경안에 따르면 H36 당뇨 망막병증에만 사용이 가능하기 때문이다.당초 식약처는 당뇨망막병증에 중등도 척도(Diabetic Retinopathy Severity Scale, DRSS)를 적용, 35~47 레벨에만 보조제 사용을 허용할 방침이었지만 DRSS 기준은 삭제했다.안과질환에 대한 용법·용량 부분도 변경됐지만 처방에 영향을 미치는 용량 대신 용법 개선에 초점이 맞춰졌다. 기존의 "1일 100∼150mg을 2회 분복한다(50mg에 한함)"는 규정은 "1일 3정(150mg)을 2회에 나눠 복용(아침 2정, 저녁 1정)한다"로 변경됐다.다만 현재 임상 재평가가 진행중인 만큼 추가 변경 가능성은 열어둬야 한다. 식약처는 변경된 효능·효과 및 용법·용량 모두 국내임상시험결과 추가제출이라는 단서 조항을 달았다.엔테론을 출시한 한림제약은 식약처에 임상재평가 계획서를 제출한 상태로, 향후 임상이 종료돼야 허가사항이 확정된다.

메디칼타임즈=문성호 기자1년 간의 급여 재평가 속에서 구사일생으로 살아남은 한림제약 엔테론(포도씨건조엑스)이 결국 임상 재평가에 발목이 잡혀 효능‧효과가 축소된다.엔테론의 적응증 중 '안과' 영역의 적응증이 이전보다 줄어드는 것으로 이로 인한 매출 감소는 피하기 힘들 것으로 전망된다.한림제약 엔테론 제품사진이다.4일 제약업계에 따르면, 식품의약품안전처는 포도씨건조엑스 50mg 단일제(정제)인 한림제약의 엔테론에 대한 허가 사항 변경 명령을 사전 예고했다. 앞서 한림제약은 지난해 상반기 엔테론이 임상 재평가 대상에 지정되면서 의약품 주요 적응증에 대한 재평가 계획서를 식약처에 제출한 바 있다.엔테론의 주요 적응증을 보면 ▲정맥림프 기능부전 관련 증상개선(하지둔중감, 통증, 하지불안증상) ▲유방암 치료로 인한 림프부종(피부긴장 자각증상 등)의 물리 치료 시 보조요법 병용 ▲망막·맥락막 순환 관련 장애 치료 시 특정 원인요법 병용 등(50mg에 한함)으로 요약된다.이 중 50mg 용량에만 해당하는 세번째 안과 적응증이 이번 임상 재평가(150mg 제외)로 인해 허가 사항이 변경되는 것이다.식약처가 예고한 허가 변경안을 보면 기존 '망막·맥락막 순환 관련 장애 치료 시 특정 원인요법 병용 등'에서 '당뇨 원인요법과 병용해 제2형 당뇨병 환자의 황반부종을 동반하지 않은 비증식성 당뇨망막병증(DRSS level 35~47)에 보조제로 투여'하는 것으로 변경된다.기존보다 적응증이 특정된다는 점에서 병‧의원의 처방 자율성이 축소되는 것으로 해석된다. 엔테론의 허가 변경안은 현재 2월 11일 적용 예정이다. 자료출처: 의약품 조사기관 유비스트식약처 측은 "업체에서 제출한 임상재평가 자료(임상시험 계획서)를 토대로 당해 품목의 허가사항을 변경 명령할 예정"이라며 "병∙의원에서는 포도씨건조엑스 50mg 복용 환자의 대체 의약품 처방∙조제 필요성 등을 면밀하게 검토해 적절히 처방할 수 있도록 협조를 당부한 상황"이라고 전했다.한편, 한림제약으로서는 주력 품목인 엔테론의 효능‧효과가 일정부분 축소되면서 매출 타격도 불가피할 것으로 보인다.특히 정부가 급여와 임상 재평가를 동시에 진행하는 와중에도 지난해 엔테론의 처방액은 오히려 늘어나는 기현상이 나타났다는 점에서 매출 추이에 더욱 관심이 모아지고 있는 상황. 정부의 의약품 재평가 의지와는 전혀 다르게 의료 현장에서는 처방이 이어졌다는 것을 의미하기 때문이다.실제로 의약품 조사기관 유비스트에 따르면, 2021년 엔테론의 전체 합산 외래 처방액은 약 562억원이다. 이는 전년도(약 455억원) 보다 24% 늘어난 수치다.흉부외과의사회 김승진 회장(센트럴 흉부외과)는 "엔테론의 경우 하지 정맥 치료와 함께 부종, 혈액 순환에서 처방되고 있으며 흉부외과 병‧의원뿐만 아니라 정형외과 등 다양한 진료과목에서 처방되는 대표적 의약품"이라며 "정부의 급여, 임상 재평가에 불구하고 처방이 오히려 늘어난 이유는 의료 현장에서 이미 약물의 효과를 경험했기 때문"이라고 설명했다.다만, 안과 분야의 효능‧효과 변화로 인해 향후 처방액의 변화가 발생할 수 있다는 전망도 공존한다.익명을 요구한 한 제약업계 관계자는 "지난해 건강보험심사평가원이 진행한 급여 재평가 대상 중 유일하게 살아남았던 것이 엔테론"이라며 "다만, 이 과정에서 유방암 적응증은 항목에서 빠졌지만 매출에 큰 부분이 아니라 제약사가 정부 지침에 대응을 잘한 사례로 남았었다"고 언급했다.그는 "하지만 하지정맥류 치료와 함께 매출이 큰 부분을 차지하는 안과 분야의 적응증이 임상 재평가를 계기로 변화한다면 병‧의원에 처방에도 영향을 끼칠 수 있다"며 "향후 매출 면에서 변화가 발생할 수 있다고 본다"고 덧붙였다.